衰老、神经系统疾病以及人体应激反应都与细胞内的微型发电厂——线粒体密切相关。为了正常运作，线粒体必须首先读取其DNA中的指令，然后通过一个称为转录的过程将其复制到mRNA中。近日，托马斯·杰斐逊大学的研究人员以前所未有的细节重建了人类线粒体中的转录过程。这项发表在《分子细胞》（Molecular Cell）期刊上的研究结果，展示了分子机器的工作原理，并揭示了线粒体疾病的潜在药物靶点。
“当我们理解了这一关键过程，我们就能验证一类新型药物的靶点，从而恢复线粒体的潜力，”结构生物学家、资深作者Dmitry Temiakov博士说。
Sidney Kimmel医学院的Temiakov博士及其团队于2011年首次确定了一种关键酶的结构，即人类线粒体RNA聚合酶。从那时起，他和他的团队一直致力于理解这种酶的“分子体操”。当它开始转录工作时，它会改变形状并与细胞中的其他蛋白质相互作用。在这项最新的研究中，研究人员使用高倍显微镜和先进的计算方法，以可视化的方式捕捉到了这种酶及其辅助蛋白。
研究小组在试管中重建了转录过程，在显微镜网格上快速冷冻样品，并用电子显微镜从多个角度费力地对它们进行成像。这种被称为冷冻电镜（cryo-EM）的方法可以近原子级的精度揭示蛋白质的3D结构。
领导该项目的研究生Karl Herbine（目前是宾夕法尼亚大学的博士后研究员）在三年多的时间里评估了超过100万张图像。他坚持不懈的成果是一部分子电影，展示了这种酶如何识别DNA上的正确起始点，引入辅助蛋白，开始将遗传密码复制到mRNA中，并最终过渡到完全活跃和稳定的模式。
由于每5000人中就有一人受到线粒体疾病的影响，这项发现为发现旨在恢复线粒体健康的药物打开了大门。
“当我们看到这一基本过程是如何运作的，”Temiakov博士说，“我们就可以开始修复受损的部分。”
（背景延伸：线粒体是真核细胞中执行细胞呼吸和能量转换的关键细胞器，拥有独立的基因组，即线粒体DNA（mtDNA）。线粒体功能障碍与多种疾病相关，包括神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病和癌症。《自然》杂志2023年发表的一项研究表明，mtDNA突变积累是衰老的重要驱动因素之一。）
（背景延伸：冷冻电镜技术是一种利用低温将生物样品快速冷冻，然后在电子显微镜下进行观察的技术。该技术无需对样品进行染色或固定，能够最大程度地保持生物样品的原有结构，从而获得高分辨率的生物分子结构信息。冷冻电镜技术在结构生物学领域取得了革命性的进展，为研究蛋白质、核酸等生物大分子的结构和功能提供了强大的工具。《科学》杂志将冷冻电镜技术评为2015年度十大科技突破之首。）
（背景延伸：RNA聚合酶是一类催化RNA合成的关键酶，在基因表达过程中发挥着核心作用。人类细胞中存在多种RNA聚合酶，其中线粒体RNA聚合酶专门负责线粒体基因组的转录。对线粒体RNA聚合酶结构和功能的研究，有助于深入理解线粒体基因表达的调控机制，并为开发针对线粒体疾病的治疗方法提供理论基础。根据《人工智能术语规范（GB/T 5271.31-2025）》，RNA聚合酶属于生物信息学和计算生物学领域的关键术语。）
作者：Roni Dengler
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